Metformin v prevenci diabetu mellitu

Diabetes Prevention Program / Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPP/DPPOS) jsou největší a nejdelší kontrolovaná klinická hodnocení metforminu v prevenci diabetu. Přehledový článek shrnuje data z DPP/DPPOS a zaměřuje se na metformin v prevenci diabetu, jeho dlouhodobé glykemické a kardiometabolické účinky a bezpečnost u osob s vysokým rizikem rozvoje diabetu.

DPP

DPP (1996–2001) bylo randomizované klinické hodnocení, do kterého bylo zařazeno 3234 osob starších 25 let s vysokým rizikem rozvoje diabetu, definovaným jako porucha glukózové tolerance se zvýšením hodnot lačné glykémie v plazmě (5,3–6,9 mmol/l [≤ 6,9 mmol/l u původních Američanů]) a BMI ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² u Američanů asijského původu).

Účastníci byli randomizováni k užívání placeba (n = 1082), metforminu (n = 1073) titrovaného až na 850 mg 2× denně nebo intenzivní změně životního stylu (n = 1079), jejímž cílem byl 7% pokles tělesné hmotnosti prostřednictvím nízkoenergetické a nízkotučné diety a ≥ 150 minut středně intenzivní fyzické aktivity týdně.

Diagnóza diabetu byla založena na ročních vystřeních OGTTs nebo půlročních stanoveních lačné glykémie. Diagnostikovaný diabetes nebo lačná glykémie ≥ 7,8 mmol/l vedly k ukončení léčby ve studii a předání pacienta do péče praktického lékaře.

Studie DPP byla ukončena v roce 2001, rok před plánovaným zakončením, a to v důsledku demonstrovaného účinku jak metforminu, tak změn v životním stylu.

DPPOS

Celkem 88 % přeživších účastníků DPP pokračovalo dále a bylo sledováno v rámci DPPOS. V této studii bylo ukončeno podávání placeba a osoby randomizované v dřívější fázi k léčbě metforminem pokračovaly v jeho užívání v dávce 850 mg 2× denně. V případě rozvoje diabetu a hodnoty HbA_1c ≥ 7 % (≥ 53 mmol/mol) byla studie ukončena.

Výsledky DPPOS v období 2002–2013 byly zaměřeny na dlouhodobý účinek intervencí na prevenci diabetu, mikrovaskulární komplikace diabetu a rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Kohorta DPP/DPPOS je nyní sledována po dobu delší než 15 let s prospektivním vyhodnocením glykemických, kardiometabolických, zdravotněekonomických a bezpečnostních výsledků.

Přínos a účinky metforminu

Přínos metforminu v prevenci diabetu

V průměru po 2,8 roku snížil metformin v porovnání s placebem incidenci diabetu o 31 %, přičemž účinnější byl u osob obézních, s vyšší lačnou glykémií a u žen s gestačním diabetem v anamnéze. Studie DPPOS zabývající se dlouhodobými účinky metforminu ukázala, že během 10 a 15 let od randomizace došlo k 18% snížení rizika diabetu. Bylo předběžně spočítáno, že použití metforminu v prevenci diabetu snižuje náklady na léčbu.

Metabolické faktory

Meformin navozuje pokles tělesné hmotnosti, kterým se vysvětluje 64 % jeho prospěšných účinků ve snižování rizika diabetu. Příznivé jsou změny v obvodu pasu, poměru pasu a boků a poměru inzulin/proinzulin na lačno.

Hladina glukózy

Metformin vrací hodnoty lačné glykémie k normálním hodnotám, tlumí produkci glukózy v játrech během lačnění a snižuje hodnoty HbA_1c.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Jak bylo zjištěno ve studii DPP, metformin příznivě ovlivňuje některé kardiovaskulární rizikové faktory, jako jsou lipoproteinové subfrakce, C-reaktivní protein a tkáňový aktivátor plazminogenu. V porovnání s placebem snižuje o 17 % incidenci metabolického syndromu.

Při delším sledování žádné rozdíly v tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorech proti placebu zjištěny nebyly. V průměru 14 let od randomizace však byla při léčbě metforminem zjištěna nižší přítomnost i závažnost koronárních kalcifikací proti placebu, ale pouze u mužů.

Dlouhodobá bezpečnost

Dlouhá doba sledování pacientů ve studiích DPP/DPPOS poskytla další informace o bezpečnosti a tolerabilitě metforminu. U pacientů léčených metforminem byly hlášeny drobné gastrointestinální příznaky u 9,5 % a v placebové skupině u 1,1 % pacientů, byly však mírné a časem ustupovaly.

Riziko laktátové acidózy je mnohem nižší, než se dříve předpokládalo, a v DPP/DPPOS během 15 tisíc pacientoroků expozice metforminu nebyl hlášen ani jeden případ.

Kvůli narušenému vstřebávání vitaminu B₁₂ ve střevu, ke kterému při léčbě metforminem dochází, se doporučuje periodicky stanovovat hladiny tohoto vitaminu a dle potřeby jej suplementovat.

Kdy je metformin indikován 

American Diabetes Association a European Association for the Study of Diabetes a Česká diabetologická společnost ČLS JEP ve svých doporučeních uvádějí, že metformin je možné podat pacientům s prediabetem, pokud je přítomen alespoň jeden rizikový faktor z následujících:

1. současná přítomnost zvýšené glykémie nalačno a porušené glukózová tolerance,
2. diabetes mellitus 2. typu u přímých příbuzných (otec, matka, sourozenci),
3. zvýšené triglyceridy,
4. snížený HDL cholesterol,
5. hypertenze,
6. HbA_1C > 45 mmol/mol dle IFCC.

U všech pacientů s prediabetem do 60 let věku a s obezitou je podání metforminu silně doporučeno. U pacientů s prediabetem nad 70 let postupujeme individuálně. Starší pacienti z léčby prediabetu zpravidla pomocí metforminu profitují méně a existuje u nich zvýšené riziko komplikací léčby.

Závěr

Původně byl metformin užíván k léčbě diabetu mellitu 2. typu. Nyní se prokázalo, že může zabránit rozvoji diabetu nebo oddálit jeho nástup, a mohl by tedy sloužit jako důležitý nástroj v boji s rostoucí epidemií diabetu. Přínos podávání metforminu v prevenci či oddálení diabetu zůstává zachován nejméně po dobu 15 let.

(blu)

Zdroje:

1. Aroda V. R., Knowler W. C., Crandall J. P. et al. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program / Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetologia2017; 60 (9): 1601–1611, doi: 10.1007/s00125-017-4361-9.
2. Karen I., Svačina Š. Prediabetes. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Novelizace 2016. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, 2016. Dostupné na: www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy-od-2013/Prediabetes-2016.pdf.